Продуценты
-лактамные антибиотики образуются мицелиальными грибами (пенициллины, цефалоспорины, цефемы), стрептомицетами (карбапенемы, клавулановая кислота, цефамицины и др.), некоторыми видами нокардий (монобактамы). Своеобразные лактамные антибиотики вырабатываются некоторыми видами бактерий.
Пенициллин могут вырабатывать многие виды Penicillium (P. chrysogenum, P. brevicompactum, P. nigricans, P. turbatum, P. steckii, P. corylophilurri), а также некоторые виды Aspergillus (A.flavus, A.flavipes, A.janus, A. nidulans и др.). Есть указания, что пенициллин образуется также термофильным организмом Malbranchia pulchella.
Цефалоспорин образуется грибами C. acremonium из рода Cepholosporium.
В последнее время было установлено, что продуценты пенициллина являются лизогенными культурами, т.е. их клетки содержат микофаги. При этом обнаружено, титр фага прямо пропорцаонален антибиотической активности гриба. Мицелий,лишенный фага, синтезировать пенициллин не способен.
По приблизительным подсчетам, из природных источников частичным или полным синтезом получено примерно 10 тыс. соединений, имеющих -лактамное кольцо. Из этого числа соединений около 50 веществ применяется в клинике.
Бета-лактамные антибиотики продуцируются мицелиальными грибами, стрептомицетами, некоторыми видами нокардий.
Действие на бактерии и организм
Глобальное действие антибиотиков на бактерии или другие микроорганизмы может выражаться в двух формах: бактерицидный и бактериостатический эффекты. Бактерицидный эффект предполагает разрушение бактерий. В обычных дозах таким эффектом обладают все антибиотики, блокирующие рост клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины). По отношению к грибам таким эффектом обладают антибиотики типа нистатина или леворина (фунгицидный эффект).Бактериостатический эффект предполагает замедление роста и размножения бактерий под действием антибиотиков. Бактериостатическим действием обладают антибиотики, блокирующие синтез белков и нуклеиновых кислот (тетрациклины, макролиды и пр.). Замедление роста и размножения бактерий уже достаточно для победы над многими инфекциями. В больших дозах бактериостатический эффект этих антибиотиков может перерасти в бактерицидный.
Антибиотики, блокирующие синтез белков. К этой группе антибиотиков относятся тетрациклины, макролиды, аминогликозиды, а также левомицетин и линкомицин. Эти антибиотики проникают внутрь клеток бактерий и связываются со структурами, синтезирующими бактериальные белки, и блокируют биохимические процессы, происходящие в клетках бактерий. Парализованная бактерия теряет возможность размножаться и расти, чего бывает достаточно, чтобы победить некоторые инфекции.
Антибиотики, растворяющие клеточную мембрану. Как известно клеточная мембрана некоторых бактерий и грибов состоит из жиров, которые растворяются определенными веществами. Таков механизм действия противогрибковых антибиотиков из группы нистатина, леворина, амфотерицина.
Другие виды антибиотиков действую посредством блокирования синтеза нуклеиновых кислот (РНК, ДНК), либо парализуют определенных биохимические процессы бактерий. Некоторые антибиотики способны разрушать организмы глистов, другие способны победить клетки опухолей. Всегда ли антибиотики разрушают бактерии?
К антибиотикам, разрушающим клеточную стенку относится пенициллин, который оказывает антимикробное действие в отношении некоторых грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки и некоторые другие) и практически неактивен в отношении грамотрицательных бактерий и дрожжей. По характеру действия на микроорганизмы пенициллин — бактериостатический, а в определенных концентрациях — бактерио-цидный антибиотик. Разные типы природных пенициллинов обладают различной степенью биологической активности. Для понимания механизма действия бета-лактамных антибиотиков, следует остановиться на строении клеточной стенки микроорганизмов.
Бактерия, в отличие от клеток млекопитающих, окружена прочной клеточной стенкой. Клеточная стенка микроорганизмов защищает их от внешних воздействий, через нее осуществляется транспорт, на ее поверхности локализуются различные рецепторы для бактериофагов, химических веществ. Клеточная стенка поддерживает гомеостаз и выдерживает высокое осмотическое давление (у грамположительных микроорганизмов осмотическое давление может быть 30 атмосфер). Основной компонент клеточной стенки — пептидогликан (муреин).
У грамположительных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 40 слоев пептидогликана, содержание которого составлят до 30-70 % клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 1-2 слоев пептидогликана. Пептидогликан составлят до 10% клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов имеется дополнительная внешняя мембрана, в состав которой входят : фосфолипидный биослой, белки, липополисахаридный комплекс, аутолизины. Белки, в том числе порины, образующие трансмембранные каналы, вовлечены в транспорт ионов и гидрофильных соединений из внешней среды в периплазму. Аутолизины — фермены, растворяющие пептидогликан. Их активность необходима для процессов роста, они удаляют деградирующие компоненты клеточной стенки, разъединяют дочерние клетки после деления. С внутренней стороны пептидогликан тесно связан с цитоплазматической мембраной, их целостность зависит от наличия ионов Mg и Ca Пептидогликан — полимер, состоящий из повторяющихся дисахаридных групп, в образовании которых участвуют N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислота. N-ацетилмурамовая кислота имеет боковой пентапептид. Перекрестное связывание пептидогликана заключается в образовании пептидной связи между терминальным остатком боковой пептидной цепи (обычно D-аланином) с предпоследним остатком примыкающей боковой цепи (L-лизином или диаминопимелиновой кислотой) при участии ферментов транспептидаз. Особенностью пептидогликана Staph.A. является наличие пентаглицинового мостика между двумя пептидными боковыми цепями. Перекрестное связывание пептидогликана обеспечивает прочность клеточной стенки, способной выдерживать очень высокое осмотическое давление внутри клетки микроорганизма. При нарушении структуры пептидогликана происходит осмотический лизис клетки микроорганизма, то есть гибель.
Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны — они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. Бета-лактамы связываются с пенициллин связывающими протеинами (ПСП). ПСП — это трансмембранные или поверхностные белки в цитоплазматической мембране, возможно в местах синтеза клеточной стенки. Они участвуют в построении клеточной стенки. Связываясь с ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспептидазу, которая осуществляет конечные этапы синтеза пептидогликана. А именно: не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N-ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана. Нарушается структура клеточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика в 2-3 раза меньшие, чем для ингибирования роста, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осмотическое давление и разрываются. Возможно также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета-лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной стенки приводит к гибели, такое действие называется бактерицидным.
Поскольку клетки млекопитающих пептидогликана не содержат, пенициллины на них практически не действуют и потому они, как правило, не токсичны для человека. Именно из-за этого детям разных возрастов пенициллин назначают чаще, чем другие антибиотики. К сожалению, не содержат пептидогликанов и вирусы, грибки, амебы, поэтому пенициллины на них не действуют. Со временем бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотикам. Микроорганизмы синтезируют ферменты В-лактамазы, которые расщепляют В-лактамные кольца и лишают антибиотики бактерицидной активности. Каждый новый вариант пеницилина — это попытка фармацевтов «прикрыть» В-лактамное кольцо от действия разрушают ферментов очередным радикалом, но бактерии со временем находят способ обойти преграду. Редкостной устойчивостью ко многим В-лактамазам отличатся оксациллин. В ряде случаев микроорганизмы с приобретением устойчивости к пенициллину теряют вирулентность. Но вирулентность восстанавливается после нескольких пассажей через животных и при этом резистентность к антибиотику сохраняется. -лактамные антибиотики вызывают гибель бактерий, стенки которого образуют пептидогликановый каркас, в результате осмотического лизиса. Пенициллин обладает мощным бактерицидным действием в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др), но имеет приобретеннаую резистентность стафилококков, пневмококков, гонококков, бактероидов. Микроорганизмы синтезируют ферменты В-лактамазы, которые расщепляют В-лактамные кольца и лишают антибиотики бактерицидной активности. Биосинтетические пенициллины — это антибиотики узкого спектра, разрушаются бета-лактамазами, и в кислой среде.
Источник